系列成果发布 | 骨肉瘤精准诊疗新进展

发布时间：2026-04-08 08:31:12

近日，上海市第一人民医院骨肿瘤科/上海市骨肿瘤研究所依托 “上海市骨肿瘤专病数据库”及临床队列，开展骨肿瘤精准医学研究，在骨肉瘤精准分型诊疗方面取得了阶段性进展，相关研究成果近期被国际高水平期刊录用。

Graphical abstract (Cell Rep Med., 2026)

2026年2月27日，Cell 旗下期刊《Cell Reports Medicine》在线发表了团队与上海湃隆生物科技有限公司、北京寻因生物科技有限公司合作完成的研究成果。通过将单细胞悬液自组装，建立了个体化骨肉瘤类器官模型（iOS），并构建了骨肉瘤“PDX–类器官互动式生物样本库”。iOS模型可在体外以毫米级尺度以及作为异种移植瘤时重现骨肉瘤的空间与结构特征，并与配对PDX模型形成可用于对照研究的功能性配对。研究通过组织病理学、空间特征分析、基因组学、转录组学及单细胞转录组等多维度手段验证了iOS的保真性。通过在PDX来源的iOS模型中重建T细胞浸润，研究评估了治疗相关的免疫反应并支持免疫治疗转化研究。在9p21.3缺失的骨肉瘤类器官模型中验证了第二代PRMT5MTA抑制剂ARPN2169提升免疫治疗应答的有效性，该靶点是合成致死机制抗肿瘤领域的热门靶点，全球各大制药企业均有布局，团队开发的骨肉瘤类器官生物样本库可为同类药物提供“试验预备”模型平台，加速临床转化。

2026年1月30日，美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊《Cancer Research》在线发表了团队基于前期骨肉瘤多组学分子分型研究(Nature Commun .2022)的研究成果。通过对临床队列的基因组、转录组、Tail Iso-seq与单细胞等多组学数据整合研究，本研究系统揭示TENT5A作为胞质非经典多聚腺苷酸化酶，在高恶性、高转移亚型（MYC驱动型）骨肉瘤中选择性上调，通过其PAP/OAS1结构域直接结合并稳定MYC mRNA的poly(A)尾，在转录后水平维持MYC高表达，进而驱动骨肉瘤干性维持、化疗抵抗和转移。本研究系统解析了MYC拷贝数与转录活性脱节的临床现象背后的分子生物学机制。结合骨肉瘤类器官生物样本库，抑制TENT5A功能可恢复骨肉瘤化疗敏感性，为靶向“难以成药”的MYC蛋白提供了全新间接治疗策略。该研究是骨肉瘤“PDX–类器官互动式生物样本库”的延续——以骨肉瘤类器官为桥梁，实现从分子分型到机制发现再到可干预靶点验证的快速转化路径。

Graphical abstract (Cancer Res., 2026)

2026年3月3日，Nature旗下期刊《Oncogene》在线发表了骨肉瘤靶向治疗与免疫联合策略的重要研究进展。该研究以骨肉瘤关键内质网分子伴侣GRP78为切入点，从天然产物化合物库中筛选获得银杏双黄酮（Ginkgetin, Gink）作为新型GRP78抑制剂。研究团队通过细胞热迁移分析（CETSA）、表面等离子体共振（SPR）及定点突变等多维度实验，证实Gink与GRP78直接结合，并明确K296为二者相互作用的关键氨基酸位点。机制研究表明，Gink通过竞争性干扰GRP78-PERK蛋白互作，激活PERK-eIF2α-ATF4信号轴介导的内质网应激程序，从而在细胞层面同步抑制肿瘤细胞增殖、迁移与侵袭，并诱导凋亡及自噬。研究进一步在原位移植瘤模型与患者来源异种移植（PDX）模型中验证了Gink显著抑制肿瘤生长与转移的体内疗效。此外，该研究揭示Gink可重塑肿瘤免疫微环境，抑制M2型肿瘤相关巨噬细胞极化，并与抗PD-1免疫治疗产生协同效应，增强CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤活性。该工作将"靶向内质网应激关键枢纽"与"免疫激活增敏"有机整合，为骨肉瘤这一免疫治疗低应答肿瘤类型提供了兼具药理学可行性与临床转化潜力的"双通路"联合治疗新范式。

Graphical abstract (Oncegene., 2026)

精准诊疗是突破骨肉瘤预后瓶颈的关键

研究团队于2022年发表了国际上首个骨肉瘤多组学分子分型研究(Nature Commun.)，识别出了具有极差预后的高恶性、高转移亚型 (MYC驱动型)，相关成果获得国际同行的重复验证及广泛认可。团队进一步开发了适合临床诊断的NGS方法和试剂盒（JCO Precision Oncology, 2025），目前，针对该高风险亚型的国产创新MYC抑制剂已进入临床试验II期阶段（NPJ Precision Oncology, 2026）NPJ |从基础到临床研究：骨肉瘤精准分型伞式临床试验。