JOT | 上海市一骨肿瘤团队发表最新研究成果：靶向 MAT2A 与 EZH2 协同诱导骨肉瘤 DNA 损伤的新机制

近日，上海市第一人民医院骨肿瘤科团队在骨科转化医学领域期刊《Journal of Orthopaedic Translation》发表研究论文 Targeting MAT2A synergistically induces DNA damage in osteosarcoma cells through EZH2-mediated H3K27me3 modification。该研究围绕骨肉瘤代谢-表观遗传调控机制，系统阐明了 MAT2A-EZH2-H3K27me3 轴在骨肉瘤生长与基因组稳定性中的关键作用，并提出具有潜在临床转化价值的联合干预策略。

骨肉瘤是青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤之一，侵袭性强、易发生转移，对传统化疗的耐药问题长期存在。近年来，代谢重编程与表观遗传异常被认为是驱动骨肉瘤恶性进展的重要机制，但二者之间的功能联系及可干预节点仍缺乏系统研究。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是细胞内主要的甲基供体，其合成依赖关键代谢酶 MAT2A；而 EZH2 作为多梳抑制复合体2（PRC2）的核心甲基转移酶，介导 H3K27me3 修饰，在肿瘤细胞增殖与染色质稳态维持中发挥重要作用。本研究围绕“代谢-表观遗传”交叉调控这一科学问题展开系统探索。

1．MAT2A 是骨肉瘤细胞增殖所依赖的关键代谢节点

研究显示，MAT2A 在多种骨肉瘤细胞中呈高表达状态，而在正常间充质干细胞中表达较低。通过基因敲低或药物抑制 MAT2A，可显著抑制骨肉瘤细胞增殖和克隆形成能力，并导致细胞周期相关通路下调，提示 MAT2A 对骨肉瘤细胞具有功能性依赖。

2．靶向 MAT2A 与 EZH2 在骨肉瘤细胞中产生显著协同效应

在多种骨肉瘤细胞系中，MAT2A 抑制剂（PF-9366）与 EZH2 抑制剂（GSK126）联合应用显著降低细胞活力，药物联合分析显示，两种抑制策略在部分骨肉瘤模型中产生明显协同作用。机制研究表明，联合干预可显著降低 H3K27me3 水平，而对其他组蛋白甲基化标志影响有限，提示该协同效应具有较高的修饰特异性。

3．H3K27me3 降低导致 DNA 损伤累积并诱导细胞死亡

进一步研究发现，MAT2A 与 EZH2 联合抑制可显著增强 DNA 损伤标志物 γH2AX 的表达，并激活细胞凋亡相关信号。免疫荧光与定量分析显示，联合处理组 DNA 损伤水平明显高于单药组，提示代谢与表观遗传双重干预可破坏骨肉瘤细胞的基因组稳定性。

4．代谢干预联合 EZH2 抑制在体内模型中显著抑制肿瘤生长

在骨肉瘤异种移植模型中，研究团队采用 蛋氨酸限制饮食 作为代谢干预手段，联合 EZH2 抑制剂治疗，可显著抑制肿瘤生长，而未观察到明显体重下降。组织学分析显示，联合组肿瘤中 Ki67 与 H3K27me3 水平显著降低，γH2AX 明显升高，与体外实验结果高度一致。上述研究从代谢调控与表观遗传修饰两个层面，系统揭示了骨肉瘤细胞对 MAT2A-EZH2-H3K27me3 轴的功能依赖。

本研究在研究思路上承接了团队前期基于多组学数据构建的骨肉瘤分子分型研究（Nature Communications, 2022），该研究系统揭示了具有不同预后特征的骨肉瘤分子亚型，为分层治疗策略奠定了重要基础。在此基础上，团队进一步在 MTAP 缺失型骨肉瘤中解析了蛋氨酸代谢重塑对肿瘤免疫微环境及免疫治疗反应的调控作用（Cell Reports Medicine, 2025），为代谢干预在骨肉瘤治疗中的应用提供了新的研究线索。

在上述研究基础上，本文进一步聚焦骨肉瘤代谢调控与表观遗传修饰的交叉机制，从代谢供体与组蛋白甲基化协同调控的角度，系统阐明了 MAT2A–EZH2–H3K27me3 轴在骨肉瘤 DNA 损伤与肿瘤生长中的关键作用，构建了从分子分型、代谢重塑到表观遗传调控的连续研究链条。该研究不仅加深了对骨肉瘤恶性进展分子基础的认识，也为开发基于代谢与表观遗传协同干预的新型联合治疗策略提供了重要实验依据，具有明确的转化研究价值。

本研究同时得到了上海交通大学医学院附属瑞金医院王升跃课题组王金增研究员、上海交通大学医学院基础医学院唐玉杰教授、上海交通大学医学院基础医学院李兵教授课题组张琪博士以及先声药业的支持与合作。

文献出处：

Yang B, Wang H, Tao Y, et al.
 Targeting MAT2A synergistically induces DNA damage in osteosarcoma cells through EZH2-mediated H3K27me3 modification.
 Journal of Orthopaedic Translation, 2025.