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近日，上海市第一人民医院孙伟主任团队与上海交通大学医学院附属仁济医院桂俊教授团队合作在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表题为“Etoposide activates CD8+ T cell anti-tumor immunity in osteosarcoma through MHC I upregulation via tumor-secreted IL-33 mediated signaling”的研究论文。该研究发现，预后较差的骨肉瘤患者具有主要组织相容性复合体（Major histocompatibility complex，MHC）I类分子低表达的特征，依托泊苷能够显著上调骨肉瘤MHC I的表达，并激活CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫应答，从而在骨肉瘤的免疫治疗中增敏抗程序性死亡受体1（Programmed cell death protein 1，PD-1）抗体。
研究背景
骨肉瘤作为最常见的原发性恶性骨肿瘤，以其高侵袭性、易转移和易复发的临床特征严重威胁患者预后。尽管以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂在多种实体瘤的免疫治疗中被寄予厚望，并被广泛使用于各类临床试验；然而，其在骨肉瘤中的治疗效果并不令人满意。
主要研究发现
1．依托泊苷上调骨肉瘤MHC I的表达
研究团队对临床队列的数据进行分析发现，预后较差的骨肉瘤患者往往伴随MHC I低表达。基于这一特点，团队在体内与体外骨肉瘤模型中对临床常用药物进行筛选，发现依托泊苷在抑制骨肉瘤生长的同时也显著上调骨肉瘤MHC I的表达。
2．依托泊苷增强CD8+ T细胞的细胞毒性
团队进一步探究了依托泊苷对骨肉瘤肿瘤免疫微环境的影响，发现依托泊苷增加T细胞的瘤内浸润，并增强CD8+ T细胞的细胞毒性。在肿瘤细胞与T细胞的体外共培养模型中，依托泊苷增强CD8+ T细胞对骨肉瘤细胞的杀伤。
3．依托泊苷通过诱导骨肉瘤细胞释放IL-33活化CD8+ T细胞
团队研究发现，依托泊苷诱导骨肉瘤细胞释放的白细胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）在该抗肿瘤免疫效应中至关重要。一方面，IL-33与骨肉瘤细胞表面的受体生长刺激表达基因2（Growth stimulation expressed gene 2，ST2）结合，激活瘤内NF-κB信号并上调MHC I的表达，从而增强CD8+ T细胞的细胞毒性。另一方面，IL-33与CD8+ T细胞表面的ST2结合，进一步强化其抗肿瘤免疫效应。
4．依托泊苷增敏抗PD-1抗体对骨肉瘤的治疗效果
团队将依托泊苷与抗PD-1抗体进行联合治疗，发现在动物模型中二者协同抑制骨肉瘤的生长与肺转移，有效并较长期的激活CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫效应。此外，该疗法使一例高级别骨肉瘤患者获益。
研究意义
经典治疗手段对高级别骨肉瘤患者往往效果有限，研究团队从未停止过对免疫治疗等新兴手段在骨肉瘤中的探索。本研究发现了依托泊苷增敏抗PD-1抗体的应用潜力，揭示了依托泊苷激活CD8+ T细胞抗肿瘤免疫的作用机制，丰富了骨肉瘤免疫治疗的实验基础，加深了对骨肉瘤肿瘤免疫微环境的认识，为解决骨肉瘤免疫治疗不敏感提供了新的思路与策略，该疗法的临床转化有望使患者获益。
文献出处：
http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2025-012591
上海市徐汇区宜山东路7951号
13712345678
zhangss@yjs.edu